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成骨不全分子遗传致病机制与临床治疗方法

添加时间:2021-04-01 15:08 来源:天津市武清区人民医院麻醉科 作者:庞悦 刘继强 黄美娜

  摘    要: 成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)是一种罕见的遗传性结缔组织病,主要特征是骨密度降低、骨脆性增加,目前仍无有效的防治策略。现有研究表明,根据其临床异质性与遗传异质性,迄今已发现有15个亚型,主要分为显性遗传与隐性遗传两种方式,常见为显性遗传方式。其主要是因为I型胶原蛋白的COL1A1、COL1A2这两个结构基因突变造成的,是一种临床上少见的常染色体显性遗传病。而对于该症的治疗,目前主要依赖药物和手术手段进行,但这些方法都不能从根本上解决问题,只能作为辅助手段缓解病情减轻痛苦,而今年来新兴的基因治疗有望彻底治愈成骨不全症。文章就成骨不全症的临床表现类型、致病机制以及临床治疗方式等方面进行如下综述。

  关键词: 成骨不全; 遗传; 骨密度; 治疗; 基因突变; 亚型;

  成骨不全症状(脆骨病)多数表现为显性遗传病,一小部分表现为隐性遗传病,其主要临床表现为骨折概率大、骨脆性增加、进行性关节畸形、牙齿发育不全、听力丧失、肌腱和韧带松弛以及脊柱侧弯等[1,2]。经研究,Martin指出该病的发病率约为万分之一,后来又有研究表明该病的发病率为6/100 000~7/100 000,今年来发病率有着明显的下降趋势[3,4]。现阶段,成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)绝大多数是由I型胶原蛋白的基因突变而造成其功能或结构的异常引起的,其治疗的主要手段是采用药物或外科手术进行,但是药物和手术都不能完全治愈,只能作为辅助手段缓解患者病情,但随着医疗技术的发展,相信基因治疗必将成为根治该病的主要途径[3,5]。本文旨在总结成骨不全症患者的遗传致病机制及常用的治疗方法,为防治该病提供更多的研究思路。

  1 、成骨不全症的临床分型

  OI的临床表现较为复杂,有着明显的异质性。通过患者的影像学特征,主要是长骨易骨针、大量骨痂、头颅增大、卤门及颅缝闭合延迟等。1979年,Sillence的研究将OI分成了4类,成为现阶段OI分型的主要依据,这4类均是由于I型胶原蛋白结构基因COL1A1或COL1A2突变造成的[2]。但随着研究的深入,Glorieux分别描述了Ⅴ型和Ⅵ型成骨不全的临床特征,一共约有15种类型[5,6]。这几类OI的临床表现严重程度不同,其中可致死的是Ⅱ型,可以在围产期导致死亡,是最严重的,其次是Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型和Ⅶ型,症状最轻的是I型,基本上没有形体的变形。后续Ⅷ~XV型随着发现的先后顺序也依次被命名[7,8]。

  2、 成骨不全分子遗传致病机制

  2.1 、常染色体显性遗传突变

  Ⅰ型胶原蛋白是人体多数结缔组织和骨骼的重要组成蛋白,因此其结构基因COL1A1或COL1A2突变是造成成骨不全症的主要原因。其基因突变导致I型胶原蛋白的合成减少或其空间构象异常,导致其转录翻译的前α1链或前α2链被降解,形成异常的三螺旋结构I型胶原蛋白,由于构象异常,该蛋白可以分泌到细胞外基质中,最终影响正常的胶原蛋白结构,导致骨密度降低等成骨不全症状[9,10]。
 

成骨不全分子遗传致病机制与临床治疗方法
 

  基因COL1A1或COL1A2的突变主要有译码突变、点突变、插入、缺失、重复等。程飞等人[11]的研究也证明了这一点,该研究对COL1A2新发突变的1例新生儿成骨不全症患者进行临床表型和基因变异研究,通过采集其父母的外周血DNA,采用基因检测技术进行研究,发现其错义突变来自其母亲,其父亲正常,通过遗传模式及Exomiser软件进行评测证实了COL1A2突变是造成成骨不全的原因。通常,由于终止密码子突变形成的无义突变、译码突变等,其对应的成骨不全患者的症状会相对较轻,一般属于I型,主要是由于该突变一般由无义突变等介导的m RNA降解途径识别并降解ORF(开放阅读框)中含有的终止密码子m RNA,使得经核糖体翻译之后的肽段变短,进而减少I型胶原蛋白的量,形成成骨不全症[12,13,14,15]。而当出现错义突变时,基因中的甘氨酸会被其他的氨基酸替代,这会使得胶原蛋白的空间构象发生变化,导致出现较为严重的成骨不全,一般临床上表现为Ⅱ~Ⅳ型。

  2.2、 常染色体隐性遗传突变

  临床上隐性的成骨不全患者较少,但相关的致病基因却并不少。隐性遗传患者与Ⅰ型胶原蛋白代谢密切相关,通常涉及到胶原蛋白的异常构象和分泌、成骨细胞异常、Ca2+通道堵塞等,并且在骨头的发育生长过程中也会出现诸多异常,难以防治[16,17]。

  3、 成骨不全症的临床治疗

  现阶段,针对成骨不全,暂时没有有效的治疗方案,较为常见的治疗方案是外用药物治疗及手术干预,但这些都只能减轻或缓解患者的症状却不能完全治愈。此外,近年来兴起的基因治疗无疑是更为有效精准的治疗方案,但该方法尚处于研究阶段,尚需在临床上得以验证。

  3.1 、药物治疗和外科手术

  现阶段,临床上主要采用二膦酸盐类进行治疗OI,这类药物主要通过附着在矿化的骨骼表面,促进骨细胞吸收,从而使得骨质紧密,缓解病情[6,18]。但也有研究报道,针对成骨不全患者的每日疼痛、日常活动等方面,该二膦酸盐类效果并不好,而一种名为重组人生长激素(recombinant human groeth hormone,rh GH)的临床观察和实验动物中,都能明显出现骨密度更为紧密、骨骼增长更快的现象,显然对于成骨不全更为有效。但目前对这些药物的研究还不够深入,还需要进一步进行研究和实验[19,20]。总体来说,目前对药物的研究还较少,主要是因为药物并不能完全有效解决成骨不全患者的痛苦,只是一种辅助和缓解痛苦的手段。

  手术治疗是另一种有效的干预手段,主要通过截骨矫正、螺丝固定、断肢延长等手段,来最大程度的缓解患者的痛苦,并防止骨折和恢复更为健康的形体。高鹏、李亚敏等研究显示,在临床上通过矫正畸形肢体、钢板加固等手术,对成骨不全患者有较好的效果。同时配以二膦酸盐类等辅助,同时进行的必要的康复训练,通过水疗、电疗等手段进行增肌、健体,一般患者在经历一段时间康复训练之后,是可以进行有限的运动,改善家庭的生活质量的[7,20]。

  3.2、 基因治疗

  由于OI的遗传性疫病,因此采用基因治疗无疑是更为有效精准的治疗方案。同时加之药物和手术本来就只能缓解病情而不能根除,因此基因治疗就显得更为关键和必要。现阶段,基因治疗主要是针对引起成骨不全的COL1A1或COL1A2基因,进行反义基因治疗,进行骨骼的体外基因移植和针对骨骼的基因治疗[5,9]。于慧前等人的研究结果显示,基因疗法采用突变非依赖的方法来抑制COL1A1,存在增加骨强度、降低骨折率等优势,目前已经取得了一定的治疗效果,但是缺乏远期的疗效[8]。另有研究报道证实,利用骨骼的体外基因移植,在缺乏前α2链胶原的OI大鼠中注射携带前α2链胶原的DNA病毒,结果其移植的基因出现了高效表达,证实本方法有效,有望在人体上得以应用[10,11]。

  随着现代医学的发展,人们对OI的认识已从临床表现和影像学扩展到分子生物学和基因检测方面。OI是一种罕见的遗传性疫病,其主要表现是骨密度降低、骨脆性增加,易骨折、骨畸形、听力下降等,主要原因是是常染色体显性遗传而致,但是隐性遗传的表现形式却更多更复杂。目前对于OI的治疗,主要是依靠药物和手术,但是药物和手术并不能从根本上治愈成骨不全症,只能是作为辅助手段来缓解患者。因此,在将来,成骨不全症这种基因遗传学疾病还需要依靠基因手段来治疗,而现阶段基因治疗手段已经有了较大的研究进展,有望将来能使用基因疗法,彻底地治愈成骨不全症。

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